VIÊN NANG OMEPRAZOL

Capsulae Omeprazoli

 

Là viên nang chứa omeprazol.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc nang” (Phụ lục 1.13) và các yêu cầu sau đây:

 

Hàm lượng omeprazol, C₁₇H₁₉N₃O₃S, từ 90,0 đến 110,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn.

 

Định tính

A. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)

Bản mỏng: Silica gel G dày 0,25 mm, đã được xử lý trước với methanol.

Dung môi pha loãng: Hỗn hợp methylen clorid - methanol (1:1).

Dung dịch thử: Lấy thuốc trong ít nhất 5 viên nang, nghiền mịn và trộn đều. Cân một lượng bột thuốc tương ứng với 10 mg omeprazol vào bình đựng thích hợp, thêm 2 ml dung môi pha loãng, siêu âm 5 phút, và để yên dung dịch này 20 phút trước khi chấm sắc ký.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan một lượng omeprazol chuẩn trong dung môi pha loãng để được dung dịch có nồng độ 5 mg/ml.

Dung môi khai triển: Hỗn hợp methylen clorid bão hòa amoniac - methylen clorid - isopropanol

(2 : 2 : 1)

B. Trong phần định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic omeprazol trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

 

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Môi trường acid

Môi trường hòa tan: 500 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT).

Thiết bị: Kiểu giỏ quay.

Tốc độ quay: 100 vòng/phút.

Thời gian: 2 giờ.

Cách tiến hành:

Tiến hành bằng phương pháp sắc ký lỏng‎ (Phụ lục 5.3).

Pha động, dung dịch đệm phosphat và điều kiện sắc ký thực hiện như mô tả trong phần Môi trường đệm.

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 50 mg omeprazol chuẩn vào bình định mức 250 ml, hòa tan bằng 50 ml ethanol (TT), pha loãng bằng dung dịch natri borat 0,01 M đến định mức. Hút chính xác 10 ml dung dịch này cho vào bình định mức 100 ml, thêm 20 ml ethanol (TT, pha loãng bằng dung dịch natri borat 0,01 M  đến định mức, lắc đều.

Dung dịch thử: Thử trên 6 viên và cho mỗi viên vào mỗi cốc thử nghiệm. Sau thời gian hòa tan, lọc dung dịch môi trường qua 1 rây có đường kính lỗ rây không quá 0,2 mm. Lấy các vi hạt và rửa chúng bằng nước, dùng khoảng 60 ml dung dịch  natri borat 0,01 M (TT) để chuyển các vi hạt vào bình định mức 100 ml, siêu âm trong khoảng 20 phút cho đến khi các vi hạt vỡ ra, thêm 20 ml ethanol (TT), pha loãng bằng dung dịch natri borat 0,01 M đến định mức, lắc đều. Pha loãng một lượng thích hợp dung dịch này với dung dịch natri borat 0,01 M để được một dung dịch có nồng độ omeprazol khoảng 0,02 mg/ml.

Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng omeprazol, C₁₇H₁₉N₃O₃S, hòa tan trong môi trường acid bằng công thức:

                                            A (mg)  =  T  –  CD (r_u/r_s)

Trong đó:

T: Hàm lượng ghi trên nhãn (mg).

C: Nồng độ dung dịch omeprazol chuẩn (mg/ml).

D: Hệ số pha loãng của dung dịch thử.

 

r_u, r_s: Diện tích pic omeprazol trong dung dịch thử và dung dịch chuẩn.

Đánh giá kết quả:

Mức độ L1: Không có viên nào có hàm lượng omeprazol hòa tan vượt quá 15%.

Mức độ L2: Giá trị trung bình của 12 viên không vượt quá 20% và không có viên nào có hàm lượng omeprazol hòa tan lớn hơn 35%.

Mức độ L3: Giá trị trung bình của 24 viên không vượt quá 20% và không được có nhiều hơn 2 viên có hàm lượng omeprazol hòa tan lớn hơn 35% và không có viên nào hòa tan lớn hơn 45%.

Môi trường đệm

Thiết bị: Kiểu giỏ quay.

Pha dung dịch đệm:

Dung dịch dinatri phosphat 0,235 M  pH 10,4: Hòa tan 33,36 g dinatriphosphat khan (TT) trong 1000 ml nước, điều chỉnh đến pH 10,4 ± 0,1 bằng dung dịch natri hydroxyd 2 N (TT).

Dung dịch đệm phosphat pH 6,8 (TT): Thêm 400 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT) vào 320 ml dung dịch dinatri phosphat 0,235 M  pH 10,4, điều chỉnh đến pH 6,8 ± 0,05 (nếu cần) bằng dung dịch acid hydrocloric 2 N (TT) hoặc dung dịch natri hydroxyd 2 N (TT).

Dung dịch đệm phosphat pH 7,6 (TT): Hòa tan 0,718 g natri dihydrophosphat (TT) và 4,49 g dinatri phosphat (TT) trong 1000 ml nước. Điều chỉnh đến pH 7,6 ± 0,1 (nếu cần) bằng dung dịch acid hydrocloric 2 N (TT)  hoặc dung dịch natri hydroxyd  2 N (TT). Pha loãng 250 ml dung dịch này thành 1000 ml bằng nước.

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 (TT). Thực hiện như trong giai đoạn môi trường acid với những viên nang mới trong cùng một lô. Sau 2 giờ, thêm 400 ml dung dịch dinatri phosphat 0,235 M vào mỗi cốc. Điều chỉnh đến pH 6,8 ± 0,05 (nếu cần) bằng dung dịch acid hydrocloric 2N (TT) hoặc dung dịch natri hydroxyd 2 N (TT).

Tốc độ quay: 100 vòng/phút.

Thời gian: 30 phút.

Cách tiến hành:

Tiến hành bằng phương pháp sắc ký lỏng‎ (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril - dung dịch đệm phosphat pH 7,6  (34:66), có thể điều chỉnh tỉ lệ nếu cần.

Dung dịch chuẩn (1) (đối với viên nang 10 mg): Hòa tan chính xác một lượng omeprazol chuẩn trong ethanol(TT) để được dung dịch có nồng độ khoảng 2 mg/ml. Tiếp tục pha loãng bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 (TT) để được dung dịch có nồng độ 0,01 mg/ml. Thêm ngay 2 ml dung dịch natri hydroxyd  0,25 M (TT) vào 10 ml dung dịch này, lắc đều.

Dung dịch chuẩn (2) (đối với viên nang 20 mg và 40 mg): Tiến hành như dung dịch chuẩn (1), nhưng dung dịch thu được trước khi thêm 2 ml dung dịch natri hydroxyd 0,25 M (TT) phải có nồng độ 0,02 mg/ml.

Dung dịch thử (1) (đối với viên nang 10 mg và 20 mg): Hút 5 ml dung dịch sau khi hòa tan vào trong một ống nghiệm có chứa sẵn 1 ml dung dịch natri hydroxyd  0,25 M (TT). Lắc đều, lọc qua màng lọc 1,2 mm hoặc mịn hơn. Tránh ánh sáng.

Dung dịch thử (2) (đối với viên nang 40 mg): Hút 5 ml dung dịch sau khi hòa tan cho vào ống nghiệm có chứa sẵn 2 ml dung dịch natri hydroxyd  0,25 M (TT) và 5 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 (TT). Lắc đều, lọc qua màng lọc 1,2 mm hoặc mịn hơn. Tránh ánh sáng.

Điều kiện sắc ký:

Cột sắc k‎ý: Cột thép không gỉ (12,5 cm x 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 mm).

Detector quang phổ hấp thụ tử ngoại đặt ở bước sóng 280 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/phút.

Thể tích tiêm: 20 ml.

Cách tiến hành:

Kiểm tra khả năng thích hợp của hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn, Phép thử chỉ có giá trị khi hiệu lực của cột được xác định bằng số đĩa lý thuyết không dưới 2000 và độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic omeprazol trên sắc ký đồ thu được trong 6 lần tiêm nhắc lại không lớn hơn 2%.

Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng omeprazol, C₁₇H₁₉N₃O₃S, hòa tan trong môi trường đệm theo công thức sau:

                    B (mg)  =  V  x CD (r_u/r_s)

Trong đó:

V: Thể tích môi trường hòa tan trong mỗi cốc (ml).

C: Nồng độ của dung dịch chuẩn (mg/ml).

D: Hệ số pha loãng của dung dịch thử.

r_u, r_s: Diện tích pic omeprazol trong dung dịch thử và dung dịch chuẩn.

Đánh giá kết quả:

Đối với viên nang 10 mg và 20 mg: Không được ít hơn 75% lượng omeprazol, C₁₇H₁₉N₃O₃S, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 phút.

Đối với viên nang 40 mg: Không được ít hơn 70% lượng omeprazol, C₁₇H₁₉N₃O₃S, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 phút.

 

Tạp sắc ký

Dung môi pha loãng, dung dịch A, dung dịch B, dung dịch chuẩn, dung dịch thử, pha động, và điều kiện sắc ký: Như mô tả trong mục Định lượng.

Tiêm riêng biệt 10 mL dung dịch chuẩn và thử, ghi lại sắc ký đồ, đo độ đáp ứng của tất cả các pic. Tính phần trăm mỗi tạp chất trong phần viên nang đã lấy theo công thức:

                                                         P (%)  =  (10C/FA)(r_i/r_s)

Trong đó:

C: Nồng độ omeprazol trong dung dịch chuẩn (mg/ml).

F: Hệ số đáp ứng tương đối. (F = 1,6 đối với những pic có thời gian lưu tương đối khoảng 0,33; F = 3,1 đối với những pic có thời gian lưu tương đối khoảng 0,64; F = 1 đối với những tạp còn lại).

A: Khối lượng omeprazol dùng định lượng (mg).

r_i: Diện tích của mỗi pic tạp của dung dịch thử.

r_s: Diện tích pic của dung dịch chuẩn.

Yêu cầu: Mỗi tạp chất không được quá 0,5% và tổng tất cả các tạp chất không được quá 2%.

 

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3)

Dung môi pha loãng: Hòa tan 7,6 g natri borat decahydrat (TT) trong 800 ml nước. Thêm 1 g edetat dinatri (TT), điều chỉnh đến pH 11,0 ± 0,1 bằng dung dịch natri hydroxyd 50% (TT). Chuyển dung dịch này vào bình định mức 2000 ml, thêm 400 ml ethanol(TT, pha loãng với nước đến định mức.

Dung dịch A: Hòa tan 6 g glycine trong 1500 ml nước, điều chỉnh đến pH 9,0 bằng dung dịch natri hydroxyd 50% (TT) và pha loãng với nước vừa đủ 2000 ml, lọc.

Dung dịch B: Acetonitril - metanol (85:15).

Pha động: Thay đổi như trong phần điều kiện sắc ký (điều chỉnh nếu cần).

Dung dịch chuẩn: Hòa tan (bằng cách siêu âm) một lượng omeprazol chuẩn trong dung môi pha loãng để được dung dịch có nồng độ  khoảng 0,2 mg/ml.

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột chế phẩm tương ứng với khoảng 20 mg omeprazol vào bình định mức 100 ml, thêm 50 ml dung môi pha loãng, siêu âm trong 15 phút, thêm cùng dung môi đến định mức. Lắc đều, lọc qua giấy lọc 0,45 mm.

Điều kiện sắc ký:

Detector quang phổ tử ngoại ở bước sóng: 305 nm.

Cột sắc k‎ý: Cột thép không gỉ (4,6 mm x 15 cm) nhồi pha tĩnh B (5 mm).

Tốc độ dòng: 1,2 ml/phút.

 

Thời gian và pha động có thể thay đổi như sau:

 

Thời gian                             Dung dịch A                           Dung dịch B      (phút)                                       (%)                                                      ( %)

0 – 20                                   88 – 40                                     12 – 60     20 – 21                                    40 – 88                                    60 – 12     21 – 25                                        88                                                        12

 

Thể tích tiêm: 20 ml    

Cách tiến hành: Kiểm tra khả năng thích hợp của hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn. Phép thử chỉ có giá trị khi hiệu lực của cột được xác định bằng dung dịch chuẩn có số đĩa lý thuyết không dưới 20 000, hệ số đuôi không được lớn hơn 2 hoặc nhỏ hơn 0,8 và độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic omeprazol trên sắc ký đồ thu được trong 6 lần tiêm nhắc lại không lớn hơn 2%.

Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng omeprazol, C₁₇H₁₉N₃O₃S trong một viên theo công thức:

                 X (mg)  =  CD (r_u/r_s)

Trong đó:

C: Nồng độ omeprazol chuẩn của dung dịch chuẩn (mg/ml).

D: Hệ số pha loãng của dung dịch thử.

r_u, r_s: Diện tích pic omeprazol trong dung dịch thử và chuẩn.

 

Bảo quản

Trong bao bì kín, để nơi khô mát, tránh ánh sáng.

 

Loại thuốc

Thuốc chống loét dạ dày, tá tràng, ức chế bơm proton.

 

Hàm lượng thường dùng

20 mg